革兰阳性球菌的流行病学变迁 _知识百科

作者：重症沙龙
革兰阳性球菌是指革兰染色为阳性的一群球菌。临床常见的革兰阳性球菌包括肺炎链球菌、化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌和肠球菌等，可引起血流感染，感染性心内膜炎，上、下呼吸道，皮肤软组织，骨关节等多系统感染。随着侵入性操作的增多、抗菌药物的广泛使用，革兰阳性球菌已成为全球范围导致院内感染的重要病原菌，且耐药性不断增加。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA）、对万古霉素中介的金黄色葡萄球菌（vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus，VISA）、对万古霉素耐药肠球菌（vancomycin-resistant enterococci，VRE）以及对青霉素耐药的肺炎链球菌（penicillin resistant nonsusceptible Streptococcus pneumoniae，PRSP）已成为对临床抗感染颇具挑战的革兰阳性球菌。同时，由于地域、经济以及医疗水平的不均衡，这些耐药菌的流行病学也存在较大差异。因此，了解本地区或本医院革兰阳性球菌的流行病学资料，对于感染控制和治疗尤为重要。
一、金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌
金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌耐药问题主要集中于对甲氧西林耐药以及对糖肽类抗菌药物敏感性下降两方面。而感染则涉及人体多系统，尤以金黄色葡萄球菌血流感染以及感染性心内膜炎严重，死亡率高；尤以骨关节以及慢性皮肤软组织感染处理麻烦，用药时间长，选择高度耐药菌株机会大。此外，由产杀白细胞毒素（PVL）的MRSA所致的致死性肺炎在欧美国家已引起极大关注。
1．金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌在各系统感染中的流行病学变迁金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌在院内感染病原菌中排名前四。据美国NHSN（National Healthcare Safety Network）的调查报告显示，2011-2014年监测4515余家医院院内感染的流行病学显示，金黄色葡萄球菌是呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）和外科感染最常见的病原菌，是导管相关性菌血症的第2位常见病原菌（13.2％）。其中50％以上都属于MRSA；而凝固酶阴性葡萄球菌则是中心静脉相关性血流感染（central line-associated bloodstream infection，CLABSI）最常见的病原体（16.4％））。在外科手术相关皮肤软组织感染中，金黄色葡萄球菌最常发生的科室依次为骨科（44.2％）、乳腺外科（39.0％）以及神经外科（31.2％）；凝固酶阴性葡萄球菌则最常见于神经外科（24.1％）和心脏外科（14.5％）。与2006-2007年NHSC监测相比，金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌的分离率都是所有院内感染总体比例的前4位，临床分布及耐甲氧西林葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus，MRS）菌株比例基本相同。在血、下呼吸道标本的分离率也基本相似。金黄色葡萄球菌为第2位常见院内感染菌，是外科手术感染最常见的病原菌。来自欧洲疾控中心医院监测资料也显示，金黄色葡萄球菌为第2位常见院内感染菌（12.3％），是外科手术感染最常见的病原菌（17.9％）。在血流感染中，凝固酶阴性葡萄球菌和金黄色葡萄球菌比例分别为18.5％和15.9％，居前两位。在医院获得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP）／VAP中，金黄色葡萄球菌比例仅次于铜绿假单胞菌，占12.6％。亚洲及中国对于葡萄球菌的大规模流行病学调查资料较少，分离率仍高。2008-2009年在亚洲10个国家开展的一项前瞻性监测研究（ANSORP）表明，金黄色葡萄球菌在HAP中占15.8％，VAP中占12.2％，中国HAP和VAP金黄色葡萄球菌的分离率分别为16％和24.3％，均居于前4位。而来自全国细菌耐药监测网（CARSS）以及中国细菌耐药监测网（CHINET）自2014年至2017年连续监测显示，在所有监测菌中，金黄色葡萄球菌分离率约为9％（2014-2016年CARSS8.74％～9.41％，2014-2017年CHINET 8.93％～9.27％），居于第3～5位。血标本来源菌中，凝固酶阴性葡萄球菌居第一位，比例约30％，金黄色葡萄球菌比例约占5％。根据MRSA感染发生的时间和地点，分为社区获得性MRSA（CA-MRSA）和医院获得性MRSA（HA-MRSA）。CA-MRSA是指患者在门诊或入院48小时内分离出MRSA菌株，并且在1年内无住院或与医疗机构接触史，无MRSA感染或定植史，无留置导管和其他经皮医用装置使用史。HA-MRSA是指患者入院时不存在、入院48小时后分离到的MRSA 。CA-MRSA与HA-MRSA在分子表型和耐药表型上存在一些差异，CA-MRSA多为SCCmec IV、V型，有杀白细胞素（PVL），对大多非β-内酰胺类抗菌药物敏感；而HA-MRSA多为SCCmec I-II，菌株携PVL基因比例低，常表现为多重耐药。就临床危害而言，CA-MRSA所致感染更重，常发生于皮肤软组织，表现为蜂窝织炎和脓肿；可引起坏死性社区获得性肺炎（community acquiredpneumonia，CAP）和感染性休克。由于CA-MRSA感染在美国发生率较高，其流行病学近年颇受重视。一项美国急诊皮肤软组织感染调查显示，在分离获得的MRSA菌株中，98％MRSA都携带PVL基因；分离获得的MSSA菌株中，42％菌株携带PVL基因。CA-MRSA的基因分型近年也发生一些变化。在20世纪90年代，USA400较常见，主要导致健康儿童的坏死性CAP和感染性休克。而自21世纪以来，USA300（ST8-SCCmec IVa）已成为美国最主要的CA-MRSA类型，其感染以皮肤软组织为主，也可导致坏死性CAP和感染性休克。与CA-MRSA对应，HA-MRSA在美国的主要分子表型为USA100（ST5-SCCmecII），USA500(ST8-SCCmec IVh),USA200(ST36-SCCmec IV) 等类型。欧洲的CA-MRSA发生率相对美国较少，且缺乏主流克隆，ST80-SCCmec IV、USA300、ST30-SCCmecIV 相对多见。欧洲的HA-MRSA主要克隆有ST5（CC5），ST8（CC8）和ST22（CC22），近年两项大规模调查显示，ST22-SCCmecIV（EMRSA-15）已成为欧洲菌血症的常见HA-MRSA克隆，已波及欧洲22个国家。我国对HA-MRSA的流行病学调查近年日趋丰富。2005-2006年14个城市18家医院的一项调查表明，80.8％的HA-MRSA属于ST239-III，无明显地区差异；16％属于ST5-II，主要见于东北两城市。而2011年一项来源于45个城市69家医院的研究也显示了类似的流行病学规律。在1141株HA-MRSA中，ST239-III-t030，ST239-III-t037和ST5-II-t002是我国最常见的HA-MRSA分子表型，其比例分别为57.1％，12.9％和8.1％，且这些克隆在不同地理区域的分布存在一定差异。ST239-II以西北地区比例最高（92.7％），东部最低（55.7％）；ST5-II在西北地区最低（0.5％），而东北地区达到32.8％。同时，1141株中有5.5％菌株携PVL基因，77.8％的PVL阳性株都属于CC59，而后者也是我国儿童皮肤软组织感染金黄色葡萄球菌的主要分子表型。我国CA-MRSA的检出率较低。我国CA-MRSA的流行情况报道较少，一项北京4家医院门诊皮肤软组织感染病原学分析，金黄色葡萄球菌是最常见的致病菌（32.7％），而其中CA-MRSA仅占3.0％，即皮肤软组织感染中CA-MRSA比例约1％。CA-MRSA肺炎的相关资料就更为缺乏，虽有疑似病例报告，但尚无确诊者。如何鉴别CA-MRSA和HA-MRSA，多项文献显示CA-MRSA和HA-MRSA的区分要点不是PVL基因，而是发病的场所。由于患者和病原菌在医院与社区之间的不断流动，CA-MRSA可由患者带入医院并可导致院内暴发，HA-MRSA也可由MRSA感染或定植的患者带到社区并引起传播，故MRSA社区和医院获得性菌株的区别日渐模糊，仅从临床和流行病学，甚至从是否携带PVL基因上来区分两者较困难，因此有人主张采用社区发病 MRSA（community onset-MRSA，CO-MRSA）和医院发病 MRSA（hospital onset-MRSA，HO-MRSA）的名称，从而淡化菌株表型的差异。

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