以海洋来源有效载荷为基础的ADC _知识百科

作者：小药说药
前言
抗体偶联药物(ADC)是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成,兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。ADC由三个主要部分组成：负责选择性识别癌细胞表面抗原的抗体，负责杀死癌细胞的药物有效载荷，以及连接抗体和有效载荷的连接子。
ADC对抗原的识别导致ADC通过内吞途径进入细胞内，通过溶酶体降解后，有效载荷以生物活性形式释放并发挥作用，导致癌细胞死亡。细胞内有效载荷的数量由每个细胞表面抗原的数量、每个ADC的药物有效载荷分子的数量（也称为药物抗体比率，DAR）以及抗原返回细胞表面所需的时间决定。有效载荷可能在癌细胞死亡和降解后逃逸，也可能从胞浆中透膜而出。这种释放的后果可能是有益的（也称为旁观者效应），也可能是有害的，导致全身毒性。
ADC领域使用的细胞毒性药物主要有两类。第一类是破坏微管组装并影响有丝分裂的微管抑制剂；如auristatin和DM1 。第二类是DNA损伤药物，如PDB和杜卡霉素。在已获批的ADC药物使用的有效载荷中，MMAE和MMAF是来自于海洋生物的天然毒素。海洋丰富的生物资源为ADC药物的有效载荷提供了更多的选择，展现出诱人的前景。
基于Auristatin的ADC
1987年，Pettit等人从海兔中首先分离出了dolastatin 10，其抗癌作用机制是其抑制微管蛋白聚合的能力，以非竞争方式结合长春花生物碱位点。Auristatin E是dolastatin 10的最佳类似物之一。此外，单甲基氨基dolastatin 10（MMAD）被鉴定为与dolastatin 10活性相同的有效类似物。因此，在2000年批准Mylotarg治疗急性髓系白血病的鼓励下，SeaGen启动了一项研究计划，旨在设计和合成基于auristatin E的ADC 。2011年，FDA批准了brentuximab vedotin（Adcetris），证明了MMAE作为有效载荷的有效性。
目前已批准或正在进行临床试验的使用vedotin的ADC主要包括：（1）Enfortumab vedotin（Padcev），靶向nectin-4，2019年被批准用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的成年患者；（2）Polatuzumab vedotin（Polivy），靶向CD79B，2019年被批准用于治疗大B细胞淋巴瘤的患者；（3）Tisotumab-vedotin（Tivdak），靶向组织因子TF-011，2021被批准用于治疗复发或转移性宫颈癌的女性患者；（4）Disitamab-vedotin，靶向人表皮生长因子受体2（HER2），在中国被批准用于治疗HER2过表达的局部晚期或转移性胃癌患者；（5）Septuximab vedotin，靶向人FZD7，处于临床前阶段，正在体外和体内针对卵巢癌模型；（6） Promiximab vedotin，靶向CD56，正在体外和体内针对表达CD56的小细胞肺癌（SCLC）异种移植小鼠模型中进行评估；（7）Pinatuzumab vedotin，靶向CD22，正在进行治疗非霍奇金淋巴瘤的II期临床试验。
与单甲基auristatin E相关，其他Auristatin类似物也被选择并用作其他ADC的有效载荷，如auristatins F、M和W、Auristatin F的单甲基类似物（MMAF）、PF-06380101、duostatin 5或酮基Auristatin PE（KAPE）。其中基于MMAF的belantamab mafodotin（Blenrep），于2020年被FDA批准用于治疗复发或难治性骨髓瘤的成人患者。
基于Halichondrin B的ADC
halichondrins最初是从日本海绵中分离出来的，其特征是含有2,6,9-三氧三环癸烷环系统的高度复杂的聚醚大环内酯。
其中halichondrin B是最丰富和重要的成员，Halichondrin B在体外对B-16黑色素瘤细胞显示出高效力（IC50为0.093ng/mL），在纳摩尔浓度下对几种癌细胞系具有有效的抗增殖作用。Halichondrin B的作用模式基于天然产物与微管蛋白的相互作用，形成微管蛋白聚集体，微管的组装被抑制，进而导致细胞周期G2-M期停滞和细胞凋亡。

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