以海洋来源有效载荷为基础的ADC( 二 ) _知识百科

最初人们从相关海绵中分离halichondrin B，然而极低的产率阻碍了相关研究。该问题通过全合成得到解决，人们确定了halichondrin B的最小药效基团，进一步的结构和生物学优化最终合成了eribulin，其结构比halichondrin B更简单。甲磺酸eribulin（Halaven）已于2010年在美国被批准用于治疗转移性乳腺癌，迄今已在约70个国家获得批准。
由于其出色的抗肿瘤活性，eribulin已成为ADC的有效载荷。MORAb-002是一种靶向叶酸受体α（FRA）的ADC，利用了eribulin作为细胞毒性有效载荷。FRA是一种糖基磷脂酰肌醇（GPI）连接蛋白，在各种上皮性恶性肿瘤（包括卵巢癌、肺癌和乳腺癌）中过表达，而在正常组织中基本不存在。MORAb-002选择farletuzumab作为人源化抗人FRA单克隆抗体，并选择了组织蛋白酶B可切割的Val-Cit-PAB连接子。
MORAb-202在小鼠的非小细胞肺癌和胃癌的PDX模型中进行了体内研究，在5mg/kg剂量下显著抑制了肿瘤生长。此外研究还表明，MORAb-202在体外表现出明显的旁观者细胞毒性作用，并且在体外对FRA阳性细胞具有高度细胞毒性，对FRA阴性细胞的靶外杀伤有限。最近，MORAb-202的1期临床试验公布了初步结果，显示MORAb-202耐受性良好，毒性轻微。此外，MORAb-202能够对标准治疗无效后复发的各种肿瘤（卵巢癌、子宫内膜癌、三阴性乳腺癌和非小细胞肺癌）产生影响。目前正在扩大第一阶段的研究。
基于PM050489的ADC
PM050489及其脱氯类似物PM060184是PharmaMar从马达加斯加海绵中分离的两种海洋天然产物。其结构特征是α、β-不饱和δ-内酯、共轭三烯和L-叔亮氨酸，通过（Z）-烯酰胺连接到含有氨基甲酸亚基的二烯。这两种聚酮在人类癌细胞系中均表现出良好的体外活性，并具有强大的抗有丝分裂活性。
PharmaMar合成并表征了基于PM050489的两种ADC：MI130004和MI130110 。MI130004基于PM050489与曲妥珠单抗的偶联，而MI130110是PM050499与抗CD13的抗体TEA1/8的偶联。两种ADC均使用基于马来酰亚胺的不可裂解连接子。
目前，两种ADC均处于临床前研究阶段。MI130004在乳腺、胃和卵巢的癌细胞系中显示出显著的体外抗增殖活性。MI130110在体外对表达CD13的癌细胞显示出选择的抗增殖活性。此外，在CD13阳性的纤维肉瘤小鼠模型中，MI130110显示出优异的抗肿瘤活性和完全缓解，这些结果证明了这些ADC的抗肿瘤治疗潜力。
基于Shishijimicin A的ADC
2003年，人们从海洋海鞘中发现了shishijimicin A以及其他相关成员shishijimicins B、C和namenamicin，并认识到它们令人印象深刻的抗肿瘤特性。
因此，人们开始探索shishijimicin A分子作为ADC有效载荷的抗肿瘤潜力。通过引入三种抗体以shishijimicin A类似物制备ADC，靶向高表达和良好内吞性质的细胞表面蛋白T1和T2，，产生了DAR为2的均质ADC 。令人满意的是，这些ADC在相关细胞系中均显示出优异的特异性细胞毒性。目前，正在小鼠模型中进行进一步的深入研究。
基于Aplyronine的ADC
1993年，人们从太平洋海岸采集的海兔中分离出了Aplyronine A-C，并阐明了它们的分子结构，实现了Aplyronine A、B和C的全合成。Apyronine A抑制肌动蛋白，从而调节细胞功能，如细胞分裂或肌肉收缩。Aplyronine A的作用模式是基于通过1:1:1异三聚体复合物的相互作用抑制微管组装，抑制癌细胞的纺锤体形成和有丝分裂，显示了其作为抗肿瘤药物的潜力。相关ADC药物的研究处于临床前阶段。
小结
ADC从最初的Ehrlich的“魔法子弹”概念经过几十年在今天终于成为现实。在过去的十年中，ADCs已经通过选择更好的细胞毒性药物、生物偶联方法、更好的靶向抗原和优化的抗体工程得到了改进。

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