【临床研究与实践】北京儿童医院改良噬血细胞性淋巴组织细胞增生症04方案疗效及安全性评价( 三 ) _知识百科

二、临床特征
改良组与对照组患儿的临床特征见表1 。两组患儿均有发热，在肝肿大、脾肿大、淋巴结肿大、出血、皮疹、黄疸方面差异均无统计学意义（均 P 0.05）。
三、实验室检查
改良组及对照组患儿的实验室检查见表2，除纤维蛋白原、自然杀伤（natural killer，NK）细胞活性外，两组其他实验室检查差异均无统计学意义（均 P 0.05）。
四、疗效比较
1. 早期治疗有效率：改良组与对照组治疗后 2、4、8 周的缓解率相近，差异均无统计学意义（均 P 0.05），见表3 。
2.预后：改良组和对照组HLH患儿总生存情况见图1，两组患儿2个月及3年OS差异均无统计学意义［84.5%（93/110）比76.5%（78/102），78.2%（86/110）比67.6%（69/102），χ 2 =2.28、3.07， P =0.131、0.080］。截至末次随访，改良组共有25例患儿死亡，存活85例，随访时间48.0（44.4，57.8）个月；对照组共有33例患儿死亡，存活69例，随访时间70.5（3.7，91.2）个月。改良组共14例行异基因HSCT，其中12例存活，2例死亡（1例死于移植后合并重症肺炎，1例因HLH未控制而死亡）。改良组病初有54例患儿出现中枢神经系统（central nervous system，CNS）受累，对照组病初有34例出现CNS受累。CNS受累患儿的生存情况见图2，改良组17例患儿死亡，对照组11例死亡。两组3年OS差异无统计学意义［68.5%（37/54）比 67.6%（23/34），χ 2 =0.05， P =0.820］。
五、不良反应比较
1.骨髓抑制：改良组共52例（47.3%）出现不同程度的骨髓抑制，对照组有64例（62.7%）出现骨髓抑制，改良组骨髓抑制程度明显低于对照组（χ 2 =5.11， P =0.024）。改良组第2周的骨髓抑制情况，1~4级分别为0例、0例、4例（3.6%）、16例（14.5%），对照组则分别为4例（3.9%）、1例（1.0%）、8例（7.8%）、24例（23.5%）。第3周改良组的骨髓抑制情况，1~4级分别为0例、0例、1例（0.9%）、3例（2.7%），对照组分别为0例、1例（1.0%）、3例（2.9%）、17例（16.7%）。结果显示对照组化疗后第2、3周骨髓抑制程度均重于改良组（ Z =-2.74、2.81， P =0.006、0.001），第1、4周时差异均无统计学意义（均 P 0.05）。
2.其他不良反应：比较两组HLH患儿其他不良反应，改良组的真菌感染率（鹅口疮、真菌性肺炎）明显高于对照组（χ 2 =6.93， P =0.008）。在第二肿瘤的发病率方面，对照组有3例出现继发性急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML），改良组未观察到第二肿瘤，但两组间差异无统计学意义（ P 0.05），见表4 。
3.化疗相关死亡：改良组25例死亡，其中2例因化疗后骨髓抑制期合并重症感染，继发脓毒性休克、多器官功能衰竭等死亡。对照组33例死亡，其中9例因化疗后骨髓抑制期合并重症感染而死亡，1例死于继发第二肿瘤AML 。改良组死于化疗后不良反应的患儿少于对照组［8.0%（2/25）比30.3%（10/33），χ2 =4.31，P =0.038］。
讨论
HLH-94或04方案将HLH的5年生存率由不足10%提高到60%左右，但化疗强度比较大，不良反应较多，如继发骨髓抑制、感染、高血压、肝脏及肾脏毒性、中枢神经系统病变、第二肿瘤等。为减轻HLH-94或04方案的不良反应，本研究自2016年起，应用BCH改良HLH-04方案治疗HLH患儿，以期减低其相关的骨髓抑制、继发感染等不良反应。2019年国际组织细胞协会出台的HLH-94或04方案解读中也提出，依托泊苷可酌情减量至50~100 mg/m 2 ，进一步为本研究减低依托泊苷剂量提供了理论支持。
在早期缓解率方面，改良组 8 周缓解率（完全缓解+部分缓解）为65.5%，对照组为 68.6%，与既往研究结果相近。在生存率方面，采用标准HLH-2004方案的对照组8周OS为 76.5%，3 年 OS为 67.6%，结果同国际组织协会报道研究结果相近。本研究改良组 8周OS为84.5%，并不劣于对照组；改良组3年OS比对照组有提高的趋势（78.2%比67.6%， P =0.080），后续可通过扩大样本量获得明确结果。总体上BCH改良HLH-04方案在减低化疗强度和调整药物后，并未降低总体治疗效果。据报道，环孢素可以抑制干扰素γ的产生，可能有益于初始HLH的治疗，因此HLH-04方案将环孢素应用时机提前至治疗之初，并全程使用，但研究发现这并未显著改善HLH的早期治疗效果。本研究BCH改良HLH-04方案除自身炎症性HLH外，均未使用环孢素，改良组与对照组的第8周缓解率及生存率相近，与既往研究一致。甲泼尼龙化学结构具有8个氢键及3个甲基，脂溶性良好，能通过血脑屏障，且比地塞米松少1个氟化物侧链，其脂溶性更强，可能血脑屏障通透性更好。本研究发现，对于CNS受累的HLH患儿，BCH改良HLH-04方案将地塞米松换为甲泼尼龙后，两组治疗效果差异无统计学意义，并未影响CNS受累患儿的远期预后，提示甲泼尼龙可以用于HLH合并CNS受累患儿。

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