2004年8月，当张纯如正在搜集整理自己的第四本书，描写“日军对美菲联军暴行”的书时，在路易斯维尔市患上了应激性精神病，后被送往医院，而在张纯如三张遗言字条中的第二张，她曾写道，“你们最好记住那个曾经的我，那个作为畅销书作家如日中天的我，而非那个从路易斯维尔市回来后变得失魂落魄的我” 。张纯如的病情，显然是由于长期的负面情绪和精神压力所致 。
经过治疗后，张纯如虽然得以出院，但这次发病却让她患上了严重的被迫害妄想症，她在第三张遗言字条上曾写道，“我实在无法动摇一个信念，即我被某些比我想象中更为强大的力量雇佣或迫害 。这个力量也许是CIA，也许是其他组织，我永远不知道 。只要我还活着，这些力量将永不会停止对我的追捕 。”由此可见，张纯如的病情已经严重到了什么地步 。
张纯如曾在第一张遗言字条中写道，“我承诺我会早晨起床并走出房子，我将进行一段长长的散步，并顺路拜访我的父母 。我将遵照医嘱按时服药 。我承诺不会伤害我自己，我承诺不会访问那些讨论自杀的网站” 。可见，她是清楚自己病情的，也曾努力恢复正常生活，可惜最后还是因精神疾病和药物副作用走上了不归路，最终于2004年11月9日将自己的白色轿车停在一段荒僻的公路旁，然后掏出手枪，结束了自己年仅36岁的生命 。
关于张纯如之死，正如南京大屠杀遇难同胞纪念馆馆长朱成山所说，“对于纯如的父母和孩子，他们失去的是女儿和母亲；对于中国人，他们失去的是一个正直的同胞和朋友；而对于整个世界，他们失去的则是一个勇于说真话并努力让别人相信事实的人 。”

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